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De la coquille au placenta, un coup de pouce viral de génie

De la coquille au placenta, un coup de pouce viral de génie
Pour faire un bébé il faut être deux. Mais comment se fait-il que le fœtus ne soit pas rejeté par le système immunitaire de la mère qui n’a aucune raison de (re)connaître les molécules « étrangères » d’origine paternelle? C’est que le placenta veille au grain ! Tout a commencé il y a bien longtemps, environ 150 millions d’années, quand l’ancêtre des mammifères, qui pondait probablement encore des œufs, a été infecté par un virus. Le matériel génétique du virus s’est inséré dans le génome de l’hôte. Une des séquences virales ainsi piratées a permis la fabrication de protéines indispensables à la formation du placenta. Ce phénomène s’est répété au cours du temps, de nouvelles intégrations virales aboutissant à l’expression de molécules essentielles au fonctionnement du placenta. Et c’est ainsi que grâce aux virus, les mammifères ne pondent plus d’œufs mais tiennent au chaud leur(s) embryon(s).

Des protéines placentaires venues d’ailleurs, les syncytines

            Au cours du développement, chez les mammifères, le placenta est le premier organe à se former à partir des cellules du foetus. Il permet un ancrage du fœtus dans l’uterus maternel et des échanges régulés (nutriments, gaz respiratoires, déchets) avec la mère. Il secrète des hormones, fait barrière aux infections et assure, lourde tâche, le non rejet du fœtus qui représente une semi-greffe, puisque son génome est hérité pour moitié du père et pour moitié de la mère.

            Cette structure transitoire est  indispensable au développement du fœtus tout au long de la gestation et de nombreuses complications pré- et post-natales peuvent survenir s’il est défectueux. La structure anatomique du placenta varie considérablement entre les espèces. On en distingue 4 types principaux suivant l’importance du syncytium, une couche de cellules présente à l’interface foeto-maternelle. Cette couche est caractérisée par la fusion de cellules d’origine fœtale (les trophoblastes). La couche ainsi obtenue, qu’on appelle syncytiotrophoblaste, constitue une structure multinuclée (plusieurs noyaux) sans limites cellulaires distinctes. La fusion est un processus essentiel pour le dévelopment du placenta et pour le déroulement normal de la  gestation. Elle est assurée par des protéines appelées syncytines (Figure 1).

 


Figure 1 : chez la femme dès le 6e jour de gestation, des cellules fœtales mononuclées, les cytotrophoblastes (CT), fusionnent pour former le syncytiotrophoblaste (ST), une structure multinuclée qui permet l’implantation de l’embryon dans l’utérus maternel. Plus tard, le ST régénère à partir des CT sous-jacentes et s’étend. Le ST a des propriétés multiples : contrôle des échanges foeto-maternels, sécrétion d’hormones, contrôle de la réponse immune et protection contre les pathogènes (d’après 1).

           

Pour en étudier l’importance, des expériences ont été réalisées par une équipe française chez la souris où il est facile de faire des expériences de Knock-out (KO), c’est à dire d’anéantir l’expression d’un gène désiré. Quoique la structure du placenta murin soit différente de celle du placenta humain, deux protéines Syncytine (Syncytine A et B) y sont exprimées et ce de manière spécifique. Leur perte simultanée induite par KO provoque une malformation du placenta et une mort embryonnaire précoce2.

 

 

Des gènes Env aux gènes syncytine

            Mais d’où viennent ces protéines ? La paléovirologie qui s’interesse à l’histoire évolutive des séquences virales fossiles intégrées dans le génome d’organismes vivants a permis de mettre le doigt sur une observation de taille : les  gènes codant pour les syncytines ont une origine virale ! C’est un des exemples les plus remarquables du phénomène d’exaptation, un terme que l’on doit au génial biologiste Stephen J. Gould et à Elizabeth Vbra. Il désigne l’évolution progressive, par sélection naturelle, d’un caractère revêtant initialement une certaine fonction vers un tout nouveau rôle.

            C’est exactement l’histoire des gènes viraux « env » et de la formation du placenta chez les mammifères. Les gènes «env » sont l’apanage des rétrovirus, un type particulier de virus dont le matériel génétique est non pas de l’ADN (Acide DésoxyiboNucléique) comme dans nos cellules mais de l’ARN (Acide RiboNucléique). Un rétrovirus bien connu est le VIH responsable du sida. On les appelle rétrovirus car une des étapes clefs de leur cycle de vie est la conversion de leur génome ARN en ADN (par le processus de rétrotranscription). Cette étape est obligatoire pour que le virus s’intègre sous forme de provirus dans l‘ADN de la cellule hôte (Figure 2). Si la cellule hôte est une cellule sexuelle (spermatozoïde ou œuf), les séquences rétrovirales nouvellement acquises seront transmises aux générations suivantes comme n’importe quelle autre séquence, devenant des éléments permanents du génome hôte. Elles sont alors considérées comme « endogènes » et appelées pour cette raison ERV pour Endogenous RetroVirus. Les ERV occupent une portion non négligeable du génome des mammifères, 8% chez l’humain et 10% chez la souris !

Figure 2 : Infection rétrovirale et intégration du virus dans le génome de la cellule hôte.
Les virus à ARN  convertissent leur génome ARNen double brin ADN qui s’intègre alors dans le génome
de la cellule infectéesous la forme de provirus. C’est l’endogénéisation.

Les séquences virales  env ainsi  capturées conservent leur capacité codante
et sont  utilisées par l’hôte pour fabriquer les syncytines (d’après 1).

 

            La plupart sont dégénérées, inactives, car modifiées, mutées au cours du temps. Mais certaines restent intactes malgré les dizaines de millions d’années qui se sont écoulées depuis l’insertion rétrovirale ancestrale. Leur maintien suggère que leur « capture » confère  un avantage sélectif. C’est effectivement le cas des séquences Env. Chez les rétrovirus, les gènes env codent  pour la protéine de l’enveloppe virale Env qui permet au virus de fusionner sa membrane à celle de la cellule infectée pour y pénétrer (propriété fusogène) et de déjouer le système immunitaire de l’hôte infecté. Chez les mammifères, les gènes env capturés ont été peu à peu « domestiqués » au fil du temps pour remplir des fonctions essentielles dans le placenta en permettant la fabrication des syncytines (Figure 3).

 

Figure 3 : les gènes syncytine dérivés des séquences rétrovirales env permettent la synthèse
des protéines syncytine qui assurent la fusion cellulaire et la formation du syncytiotrophoblaste (d’après 3).

 

Acquisition indépendante d’un placenta chez différentes espèces : évolution convergente

            Ce qui est remarquable quand on analyse le génome de tous les placentaires,  c’est de constater que des éléments rétroviraux endogènes de type env ont été capturés et domestiqués en de multiples occasions et indépendamment dans diverses espèces. Ainsi, la comparaison des séquences des gènes syncytine chez les mammifères dont le génome a été séquencé (primates, ruminants, rongeurs, carnivores, lagomorphes, …) montre qu’ils ne sont pas identiques mais proviennent de différentes intégrations rétrovirales dans le génome des ancêtres de chaque lignage à différents moments de la radiation (diversification) des mammifères. Le plus ancien gène syncytine connu à ce jour est le gène syncytine-Car1, trouvé chez les 26 espèces de carnivores étudiées. Sa présence daterait d’il y a au moins 80 milions d’années (Ma) (après la divergence entre les Laurasiathere et les Euarchantoglires). L’intégration du gène syncytine 1 humain, conservé chez les hominoïdes, daterait d’il y a 30 Ma d’années ; celle du gène syncytine 2, présent chez tous les primates sauf les prosimiens, serait plus ancienne (45 Ma) (Figure 4). Les gènes syncytine A et B murin se seraient intégrés il y a plus de 25 Ma. Tous ces gènes syncytine codent pour des protéines Syncytines, mais elles sont toutes différentes, ce qui pourrait expliquer la diversité morphologique des placentas 4. Ainsi, des infections rétrovirales indépendantes ont permis, en de multiples occasions durant l’évolution, de conférer un avantage sélectif aux individus infectés de différentes espèces, en favorisant la fusion cellulaire et la formation d’un syncytium à l’interface foeto-maternelle et partant un développement intra-utérin.

 

Figure 4 : Les mammifères comportent les monotrèmes (platypus) qui pondent des œufs, et les marsupiaux, ainsi que les mammifères euthériens qui possèdent un placenta (caractères rouge). Le lézard Mabuya est aussi en rouge parce qu’il possède un placenta.
La flèche rouge indique l’émergence probable du placenta chez l’ancêtre des mammifères.
Il pourrait correspondre à la capture de syncytine ancestrale, qui au cours de l’évolution est remplacée
par de nouvelles séquences rétrovirales plus récentes qui codent les syncytines.
 Les flèches mauves indiquent la capture et le nom de ces syncytines chez les différents vertébrés étudiés. La longueur des traits est proportionnelle au temps (exprimé en millions d’années Mya), comme le représente l’échelle de temps en bas du dessin (d’après 4).

           

Env, LTR et compagnie

            Des résultats très récents parus en octobre 2018 montrent qu’outre le gène env, les séquences ERV comportent d’autres éléments co-optés et conservés dans l’évolution. Il ne s’agit pas là de séquences codant une protéine particulière, de type Env->syncytine, mais d’éléments dits de « régulation », les LTR (Figure 5). Dans le génome humain, un de ces LTR se trouve à proximité du gène CRH qui code la corticolibérine (ou corticotropinereleasing hormone), une hormone  qui joue un rôle très important tout au long de la grossesse et détermine le moment où l’accouchement a lieu. Les auteurs ont montré dans des expériences sophistiquées chez la souris que si les séquences LTR ne fonctionnent pas normalement, l’expression de CRH est dérégulée et la mise bas est retardée 5.

 

Figure 5 : d’autres éléments viraux, tels les éléments de régulation LTR influencent,
spécifiquement dans le placenta,  l’expression de gènes « cellulaires » tel que la corticotropin releasing hormone (d’après 3)

 

De l’oviparité à la viviparité, un modèle

            L’histoire des gènes syncytine dérivés du gène env et leurs rôles dans la placentation suscite encore des questions. En particulier, comment réconcilier le fait qu’un placenta primitif serait apparu chez un ancêtre des mammifères il y a environ 150 Ma alors que la capture des différentes séquences env serait plus récente (maximum 80 Ma) ? Le modèle proposé aujourd’hui est le suivant : une séquence rétrovirale env « fondatrice » se serait intégrée il y 130-150 Ma ou plus chez un ancêtre ovipare des mammifères, permettant l’élaboration d’un placenta primitif. Par la suite, cette séquence aurait été remplacée au fur et à mesure de la radiation des mammifères par des nouveaux gènes env résultant probablement d’au moins 10 infections indépendantes par des rétrovirus différents. Ces gènes différents les uns des autres, dotés soit de propriétés fusogéniques soit de propriétés immunosuppressives ou des deux,  auraient apporté un avantage sélectif à leur hôte et contribué à la diversité des structures placentaires observées chez les mammifères.

 

                       Les rétrovirus semblent donc avoir façonné depuis des millions d’années la structure et la fonction du placenta des mammifères. Seulement des mammifères ? Rien n’est moins sûr puisque qu’on a récemment découvert des syncytines chez de rares vertébrés placentaires non mammalians vivipares, tels que les poissons à nageoires rayonnées et le lézard Mabuya (Figure 4) ! Ainsi, la capture de gènes syncytine et de séquences régulatrices virales n’est pas restreinte aux mammifères et a pu jouer un rôle majeur, au cours de l’évolution, dans l’émergence du placenta chez les vertébrés.

 

 


Références

Ref 1 : Paleovirology of 'syncytins', retroviral env genes exapted for a role in placentation. Lavialle C, Cornelis G, Dupressoir A, Esnault C, Heidmann O, Vernochet C, Heidmann T.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Aug 12;368(1626):20120507. doi: 10.1098/rstb.2012.0507. Print 2013 Sep 19. Review.

Ref 2 : A pair of co-opted retroviral envelope syncytin genes is required for formation of the two-layered murine placental syncytiotrophoblast. Dupressoir A, Vernochet C, Harper F, Guegan J, Dessen P, Pierron G, Heidmann T. 2011. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, E1164–E1173. (doi:10.1073/pnas. 1112304108)

Ref 3 : The placenta goes viral: Retroviruses control gene expression in pregnancy. Chuong EB (2018) The placenta goes viral: Retroviruses control gene expression in pregnancy. PLoS Biol 16(10): e3000028. https:// doi.org/10.1371/journal.pbio.3000028

Ref 4 : Captured retroviral envelope syncytin gene associated with the unique placental structure of higher ruminants. Cornelis G, Funk M, Vernochet C, Leal F, Tarazona OA, Meurice G, Heidmann O, Dupressoir A, Miralles A, Ramirez-Pinilla MP, Heidmann T. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 19;114(51):E10991-E11000. doi: 10.1073/pnas.1714590114. Epub 2017 Nov 2.

Ref 5 : Anthropoid primate±specific retroviral element THE1B controls expression of CRH in placenta and alters gestation length. Dunn-Fletcher CE, Muglia LM, Pavlicev M, Wolf G, Sun M-A, Hu Y-C, et al. (2018). PLoS Biol 16(9): e2006337. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2006337 PMID: 30231016


Article rédigé par Dominique Morello, chercheuse en biologie moléculaire au CNRS, ex-chargée de mission au Muséum de Toulouse
Mis en ligne le 25 avril 2019


Crédit photo : CC by SA Wei Hsu and Shang-Yi Chiu via Wikipedia


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